O derrame pleural (DP) é uma patologia médica comum, com incidência aproximada de 1 milhão de casos ao ano nos Estados Unidos. Estima-se que a incidência no Brasil seja semelhante, tornando-se de grande importância na prática clínica. O derrame pleural ocorre quando existe um acúmulo de líquido entre a pleura visceral e parietal. O transudato geralmente é devido a alterações no controle do fluido corporal, enquanto o exsudato é frequentemente causado por processo inflamatório ou maligno. Neste protocolo, é abordado inicialmente a fisiopatologia, os sinais, os sintomas e as principais causas de DP, incluindo os de etiologia indeterminada. Em seguida, é explorada a investigação inicial, passando por métodos diagnósticos com complexidade crescente, com o objetivo de estabelecer um diagnóstico rápido, reduzindo técnicas invasivas e desnecessárias. Este protocolo apresenta um fluxograma para investigação geral do DP e a abordagem do tratamento de suas principais etiologias, facilitando e orientando a conduta médica no Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC).